Во время монголо-татарского нашествия в первой половине XIII века древнерусские поселения были разрушены, и воронежская земля на несколько столетий превратилась в так называемое «дикое поле», по которому проходили главные татарские дороги (шляхи) — Ногайский и Кальмиусский.
В XV веке ряд районов до реки Хопёр, реки Ворона и устья реки Воронеж входил в состав Рязанского княжества, но русские поселения здесь были малочисленны. Между русскими владениями и татарскими кочевьями лежала обширная, опустошенная набегами кочевников нейтральная полоса-буфер.

Подчинение Рязанского княжества Московскому в 1521 году открыло возможности для начала русской колонизации территорий. В 1586 году был построен город Воронеж, который стал крепостью на юге Русского государства и должен был давать конвои послам, следовавшим к татарам, донским казакам, в Крым и Турцию. Более 50 лет Воронеж был единственным городом на территории современной Воронежской области. Под защитой крепости вокруг него возникают деревни и сёла: Бабяково, Ендовище, Малышево, Петино, Отрожки (Отрожка), Придача, Семилуки, Староживотинное и другие.

В середине XVII века создается укрепленная линия — Белгородская оборонная (засечная) черта, состоящая из 25 городов и городов-крепостей и протянувшаяся более чем на 500 километров. Важное место в системе этих городов занимали Костёнек (1642, ныне село Костёнки Хохольского района), Ольшанск (1644, ныне село Верхний Ольшан Острогожского района), Орлов (1646 ныне село Орлово Новоусманского района), Коротояк (1647) и Урыв (1648) — ныне сёла Острогожского района, а также город Острогожск (1652). Город Коротояк в середине XVII века был передовым постом Московского государства на Дону.
Большой толчок к заселению и росту города Воронежа и города Павловск (1709) дало строительство первого в России военного флота в конце XVII — начале XVIII веков. Воронеж по праву считается колыбелью русского флота. Центрами русской колонизации на востоке области становятся город Борисоглебск (1698) и город Новохопёрск (1716).

С 1696 по 1711 год на верфях Воронежского адмиралтейства было построено около 215 военных парусных и гребных судов, в числе которых находились сорок четыре 58-пушечных корабля, и среди них легендарный «Гото Предестинация» — первый в истории Российского военно-морского флота линейный корабль, созданный без участия иностранных специалистов. Знаменательно, что на рисунке корабля, сделанном художником-современником, впервые был зафиксирован синий Андреевский крест в крыже (части) флагов, поднятых на мачтах линкора «Гото Предестинация». Впоследствии ставшие самым главным атрибутом и символом русского военного флота, первые Андреевские флаги были пошиты и освящены в Воронеже.
И потому можно с полным основанием говорить о Воронеже и Воронежском крае, как о родине и колыбели регулярного русского военного флота – Азовской флотилии Петра I, как первом в России крупном объединении военных кораблей, которое было построено на воронежских верфях и обладало необходимыми атрибутами регулярной военной силы. В том числе главным из них — Андреевским флагом, ныне являющимся боевым знаменем военно-морского флота России.

В XVII веке началось массовое переселение на восток, в Подонье, украинцев (малороссов), которых тогда называли «черкасами». Спасая их от польского гнёта, Московское государство за пределами Белгородской черты образовало людную Слободскую Украину. Поселения украинцев называли тогда слободами. Украинские переселенцы заселяли южную часть области и во многом обезопасили Русь от набегов татар, став одними из первых жителей города Острогожск, города Россошь, города Богучар, города Калач, посёлка Ольховатка. В тот же период Московское государство стало раздавать вотчины и населенные земледельцами поместья боярам и служилым людям. В XVIII веке началось освоение всего Воронежского края.
В начале XVIII века Пётр I даровал титул князя и обширные поместья в верховьях реки Богучар Дмитрию Константиновичу Кантемиру, бывшему правителю Молдавии, сын которого, Константин Дмитриевич Кантемир, основал слободу Кантемирову (ныне — рабочий посёлок Кантемировка), переселив на новые земли украинских крестьян.
Долинные земли у реки Осередь в первой половине XVIII века получил Роман Илларионович Воронцов, по фамилии которого была названа слобода Воронцовка (Павловский район). Имя его брата стала носить слобода Семёновка (Калачеевский район).
Город Бутурлиновка получил своё название от графа Александра Борисовича Бутурлина, правителя Украины, которому в Воронежской губернии принадлежали обширные земли.
Село Чесменка в Бобровском районе носит фамилию графа Алексея Григорьевича Орлова-Чесменского, героя Чесменского морского сражения, который получил эти земли от Екатерины II за заслуги перед Отечеством. Алексей Григорьевич Орлов-Чесменский на воронежских землях основал заводы по разведению лучшей в мире упряжной породы лошадей — орловской рысистой.

Города и городки-крепости возникали, как правило, в долинах рек, где поселенцы пользовались «естественными крепостями» — высокими приречными обрывами. В силу необходимости обороны от татар, занимавших своими кочевьями открытую степь на водоразделах, а также близости к воде, сельские поселения возникают в это время также в речных долинах или вдоль значительных торговых трактов. Вследствие этого, многие из них вытянулись почти в сплошную линию длиной в несколько километров, что сказалось на расположении и планировке современных сёл, лежащих в долинах реки Дон, реки Воронеж, реки Усмань, реки Тихая Сосна и их притоков. Посёлок Рамонь, село Гремячье, село Костёнки, село Сторожевое 1-е, село Чертовицы — далеко не полный перечень таких поселений.

Позже, при экстенсивной системе земледелия, началось выселение и расселение крестьян из речных долин на свободные земли, ближе к водоразделу. Возникают многочисленные «выселки» и «дворики», давшие названия многим современным селам: Нащёкинские Выселки, Усманские Выселки, Горенские Выселки, Капканчиковы Дворики, Криушанские Выселки, Крысиные Дворики.

Это расселение и завершило полную колонизацию Воронежской области, которая носила явный помещичье-крепостнический характер. В XVIII веке была распахана основная масса земель. Воронежская губерния, получившая это название в 1725 году, стала одной из главных хлебных баз Русского государства, его «житницей». Хлеб по рекам (летом) и санным путем (зимой) вывозился в основном в промышленный Центр. В конце 60-х — начале 70-х годов XIX века через территорию губернии прошли железные транзитные дороги, связавшие Центральную Россию с Южной Украиной, Северным Кавказом и Заволжьем, где в это время уже сформировались районы технически хорошо оснащенного товарного зернового хозяйства.

Отсталое сельское хозяйство Воронежской губернии не могло составить ему достойной конкуренции. Воронежская пшеница была и дороже, и более низкого качества. Житница России с конца 1880-х годов всё больше превращалась в «оскудевающий край». В посевах стали преобладать рожь и овёс — для нужд собственного потребления. Сельское хозяйство всё больше носило характер натурального. Аграрное перенаселение губернии (когда сельское хозяйство не может прокормить население деревни) заставляло крестьян искать временные и сезонные заработки в Новороссии (Южная Украина, Северный Кавказ) и Заволжье. Земледельческий отход на сельскохозяйственные работы (более 20% трудоспособного населения) стал устойчивой тенденцией.

После освобождения крестьян от крепостного права (1861) началось переселенческое движение из губернии на русские окраины. Особенно оно усиливалось в неурожайные годы. Этот процесс продолжался целое столетие — до 1980-х годов.

Следующей весной — это уже в 1836 году — подсолнечник посеяли чуть ли не вокруг всей Алексеевской слободы. Из года в год посевы увеличивались. Через четыре года в Алексеевке, была построена первая в мире маслобойня. В 1835 году начался экспорт масла за границу. В течение последующих 30 лет успехи выращивания подсолнечника и производства из него масла стали столь значительны, что промышленники заявили, что они могут залить подсолнечным маслом Балтийское и Черное моря. В 1860 году в этой округе было уже около 120 маслобойных заводов.

С тех пор без подсолнечного масла не обходились ни в одной избе. Церковь признала его постным продуктом, откуда и появилось его второе название – постное масло. И называть его стали по-свойски – постным, поскольку в пищу употребляли в отличие от сливочного масла баз перерыва на постные дни. Его добавляли в гречневую кашу – отсюда и знаменитое "кашу маслом не испортишь". Им заправляли овсяный кисель – главное блюдо постного стола.

Экономика края ещё длительное время носила аграрный характер. В начале XX века уровень промышленного развития был ниже общероссийского более чем в три раза.

Примерно 80% промышленной продукции давала пищевая промышленность: свеклосахарная, маслобойная, винокуренная, мукомольно-крупяная.

В годы советской власти, наряду со строительством большого числа предприятий пищевой промышленности (сахарные, молочные, консервные заводы, мясокомбинаты), в Воронежской области возникают предприятия тяжелой промышленности, перерабатывающие привозное сырьё, и химические производства, работающие на местном пищевом сырье.

Перед Великой Отечественной войной в городе Воронеже были построены предприятия станкостроения, транспортного, сельскохозяйственного, точного машиностроения, началось производство синтетического каучука из картофельного спирта.

Главными производителями сельскохозяйственной продукции стали колхозы и совхозы. Коллективизация зачастую носила принудительный характер. Были репрессированы и высланы многие воронежские крестьяне, потомки которых сегодня живут в Сибири и Казахстане.
Главенствующее положение среди зерновых культур снова заняла пшеница. Сахарная свекла стала ведущей технической культурой.

В связи с тем, что основные промышленные предприятия находились в городе Воронеже, а он был практически разрушен в годы войны, их пришлось создавать заново. После восстановления разрушенного войной народного хозяйства области последовал этап активного развития индустрии и сельского хозяйства.

В середине 1960-х годов была построена Нововоронежская атомная электростанция, по территории области прошёл газопровод Ставрополь-Москва. Город Воронеж становится крупным центром военно-промышленного комплекса страны. Его предприятия выпускают горно-обогатительное оборудование, тяжелые механические прессы, уникальные станки, экскаваторы, телевизоры, радиоприемники, авиационные и ракетные двигатели, пассажирские самолеты, электронное оборудование и прочую продукцию.

В малых и средних городах возникают филиалы воронежских предприятий. По объему и разнообразию промышленной продукции область далеко опережает другие регионы Центрального Черноземья.
В сельском хозяйстве была достигнута значительная механизация производства, возникли крупные животноводческие комплексы и специализированные хозяйства. Однако урожайность основных культур оставалась низкой, продуктивность сельскохозяйственных животных повышалась медленно.
С начала 1990-х годов, на этапе перехода к рыночной экономике, народное хозяйство переживает кризис, который является причиной резкого падения производства во всех отраслях.